中药注册管理专门规定

时间:2024-01-30 07:58:59
【导读】

第一章  总  则


第一条  为促进中医药传承创新发展,遵循中医药研究规律,加强中药新药研制与注册管理,根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》等法律、法规和规章,制定本规定。

第二条  中药新药研制应当注重体现中医药原创思维及整体观,鼓励运用传统中药研究方法和现代科学技术研究、开发中药。支持研制基于古代经典名方、名老中医经验方、医疗机构配制的中药制剂(以下简称医疗机构中药制剂)等具有丰富中医临床实践经验的中药新药;支持研制对人体具有系统性调节干预功能等的中药新药,鼓励应用新兴科学和技术研究阐释中药的作用机理。

第三条  中药新药研制应当坚持以临床价值为导向,重视临床获益与风险评估,发挥中医药防病治病的独特优势和作用,注重满足尚未满足的临床需求。

第四条  中药新药研制应当符合中医药理论,在中医药理论指导下合理组方,拟定功能、主治病证、适用人群、剂量、疗程、疗效特点和服药宜忌。鼓励在中医临床实践中观察疾病进展、证候转化、症状变化、药后反应等规律,为中药新药研制提供中医药理论的支持证据。

第五条  来源于中医临床实践的中药新药,应当在总结个体用药经验的基础上,经临床实践逐步明确功能主治、适用人群、给药方案和临床获益,形成固定处方,在此基础上研制成适合群体用药的中药新药。鼓励在中医临床实践过程中开展高质量的人用经验研究,明确中药临床定位和临床价值,基于科学方法不断分析总结,获得支持注册的充分证据。

第六条  中药注册审评,采用中医药理论、人用经验和临床试验相结合的审评证据体系,综合评价中药的安全性、有效性和质量可控性。

第七条  中药的疗效评价应当结合中医药临床治疗特点,确定与中药临床定位相适应、体现其作用特点和优势的疗效结局指标。对疾病痊愈或者延缓发展、病情或者症状改善、患者与疾病相关的机体功能或者生存质量改善、与化学药品等合用增效减毒或者减少毒副作用明显的化学药品使用剂量等情形的评价,均可用于中药的疗效评价。

鼓励将真实世界研究、新型生物标志物、替代终点决策、以患者为中心的药物研发、适应性设计、富集设计等用于中药疗效评价。

第八条  应当根据处方组成及特点、中医药理论、人用经验、临床试验及必要的非临床安全性研究结果,综合评判中药的安全性和获益风险比,加强中药全生命周期管理。

第九条  注册申请人(以下简称申请人)研制中药应当加强中药材、中药饮片的源头质量控制,开展药材资源评估,保证中药材来源可追溯,明确药材基原、产地、采收期等。加强生产全过程的质量控制,保持批间质量的稳定可控。中药处方药味可经质量均一化处理后投料。

第十条  申请人应当保障中药材资源的可持续利用,并应当关注对生态环境的影响。涉及濒危野生动植物的,应当符合国家有关规定。


第二章  中药注册分类与上市审批


第十一条  中药注册分类包括中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等。中药注册分类的具体情形和相应的申报资料要求按照中药注册分类及申报资料要求有关规定执行。


第十二条  中药新药的研发应当结合中药注册分类,根据品种情况选择符合其特点的研发路径或者模式。基于中医药理论和人用经验发现、探索疗效特点的中药,主要通过人用经验和/或者必要的临床试验确认其疗效;基于药理学筛选研究确定拟研发的中药,应当进行必要的I期临床试验,并循序开展II期临床试验和III期临床试验。

第十三条  对古代经典名方中药复方制剂的上市申请实施简化注册审批,具体要求按照相关规定执行。

第十四条  对临床定位清晰且具有明显临床价值的以下情形中药新药等的注册申请实行优先审评审批:

(一)用于重大疾病、新发突发传染病、罕见病防治;

(二)临床急需而市场短缺;

(三)儿童用药;

(四)新发现的药材及其制剂,或者药材新的药用部位及其制剂;

(五)药用物质基础清楚、作用机理基本明确。

第十五条  对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及国务院卫生健康或者中医药主管部门认定急需的中药,药物临床试验已有数据或者高质量中药人用经验证据显示疗效并能预测其临床价值的,可以附条件批准,并在药品注册证书中载明有关事项。

第十六条  在突发公共卫生事件时,国务院卫生健康或者中医药主管部门认定急需的中药,可应用人用经验证据直接按照特别审批程序申请开展临床试验或者上市许可或者增加功能主治。


第三章  人用经验证据的合理应用


第十七条  中药人用经验通常在临床实践中积累,具有一定的规律性、可重复性和临床价值,包含了在临床用药过程中积累的对中药处方或者制剂临床定位、适用人群、用药剂量、疗效特点和临床获益等的认识和总结。

第十八条  申请人可以多途径收集整理人用经验,应当对资料的真实性、可溯源性负责,人用经验的规范收集整理与评估应当符合有关要求。作为支持注册申请关键证据的人用经验数据,由药品监督管理部门按照相关程序组织开展相应的药品注册核查。

第十九条  对数据进行合理、充分的分析并给予正确结果解释的人用经验,可作为支持注册申请的证据。申请人可根据已有人用经验证据对药物安全性、有效性的支持程度,确定后续研究策略,提供相应的申报资料。

第二十条  作为支持注册申请关键证据的人用经验所用药物的处方药味(包括基原、药用部位、炮制等)及其剂量应当固定。申报制剂的药学关键信息及质量应当与人用经验所用药物基本一致,若制备工艺、辅料等发生改变,应当进行评估,并提供支持相关改变的研究评估资料。

第二十一条  中药创新药处方来源于古代经典名方或者中医临床经验方,如处方组成、临床定位、用法用量等与既往临床应用基本一致,采用与临床使用药物基本一致的传统工艺,且可通过人用经验初步确定功能主治、适用人群、给药方案和临床获益等的,可不开展非临床有效性研究。

第二十二条  由中药饮片组成的中药复方制剂一般提供啮齿类动物单次给药毒性试验和重复给药毒性试验资料,必要时提供其他毒理学试验资料。

如中药复方制剂的处方组成中的中药饮片均具有国家药品标准或者具有药品注册标准,处方不含毒性药味或者不含有经现代毒理学证明有毒性、易导致严重不良反应的中药饮片,采用传统工艺,不用于孕妇、儿童等特殊人群,且单次给药毒性试验和一种动物的重复给药毒性试验未发现明显毒性的,一般不需提供另一种动物的重复给药毒性试验,以及安全药理学、遗传毒性、致癌性、生殖毒性等试验资料。

本规定所称毒性药味,是指《医疗用毒性药品管理办法》中收载的毒性中药品种。

第二十三条  来源于临床实践的中药新药,人用经验能在临床定位、适用人群筛选、疗程探索、剂量探索等方面提供研究、支持证据的,可不开展II期临床试验。

第二十四条  已有人用经验中药的临床研发,在处方、生产工艺固定的基础上,存在适用的高质量真实世界数据,且通过设计良好的临床研究形成的真实世界证据科学充分的,申请人就真实世界研究方案与国家药品审评机构沟通并达成一致后,可申请将真实世界证据作为支持产品上市的依据之一。

第二十五条  医疗机构对医疗机构中药制剂的安全性、有效性及质量可控性负责,应当持续规范收集整理医疗机构中药制剂人用经验资料,并按年度向所在地省级药品监督管理部门提交医疗机构中药制剂人用经验收集整理与评估的报告。

第二十六条  来源于医疗机构制剂的中药新药,如处方组成、工艺路线、临床定位、用法用量等与既往临床应用基本一致,且可通过人用经验初步确定功能主治、适用人群、给药方案和临床获益等的,可不开展非临床有效性研究。如处方组成、提取工艺、剂型、直接接触药品的包装等与该医疗机构中药制剂一致的,在提供该医疗机构中药制剂的药学研究资料基础上,可不提供剂型选择、工艺路线筛选、直接接触药品的包装材料研究等研究资料。

第二十七条  申请人可根据具体品种情况,在关键研发阶段针对中医药理论、人用经验研究方案和人用经验数据等,与国家药品审评机构进行沟通交流。


第四章  中药创新药


第二十八条  中药创新药应当有充分的有效性、安全性证据,上市前原则上应当开展随机对照的临床试验。

第二十九条  鼓励根据中医临床实践,探索采用基于临床治疗方案进行序贯联合用药的方式开展中药创新药临床试验及疗效评价。

第三十条  鼓励中药创新药临床试验在符合伦理学要求的情况下优先使用安慰剂对照,或者基础治疗加载的安慰剂对照。

第三十一条  中药饮片、提取物等均可作为中药复方制剂的处方组成。如含有无国家药品标准且不具有药品注册标准的中药饮片、提取物,应当在制剂药品标准中附设其药品标准。

第三十二条  提取物及其制剂应当具有充分的立题依据,开展有效性、安全性和质量可控性研究。应当研究确定合理的制备工艺。应当研究明确所含大类成份的结构类型及主要成份的结构,通过建立主要成份、大类成份的含量测定及指纹或者特征图谱等质控项目,充分表征提取物及制剂质量,保证不同批次提取物及制剂质量均一稳定。

第三十三条  新的提取物及其制剂的注册申请,如已有单味制剂或者单味提取物制剂上市且功能主治(适应症)基本一致,应当与该类制剂进行非临床及临床对比研究,以说明其优势与特点。

第三十四条  新药材及其制剂的注册申请,应当提供该药材性味、归经、功效等的研究资料,相关研究应当为新药材拟定的性味、归经、功效等提供支持证据。

第三十五条  中药复方制剂根据主治的不同,可以分为不同情形:

(一)主治为证候的中药复方制剂,是指在中医药理论指导下,用于治疗中医证候的中药复方制剂,包括治疗中医学的病或者症状的中药复方制剂,功能主治应当以中医专业术语表述;

(二)主治为病证结合的中药复方制剂,所涉及的“病”是指现代医学的疾病,“证”是指中医的证候,其功能用中医专业术语表述、主治以现代医学疾病与中医证候相结合的方式表述;

(三)主治为病的中药复方制剂,属于专病专药,在中医药理论指导下组方。所涉及的“病”是现代医学疾病,其功能用中医专业术语表述,主治以现代医学疾病表述。

第三十六条  中药创新药的注册申请人可根据中药特点、新药研发的一般规律,针对申请临床试验、III期临床试验前、申请上市许可等不同研究阶段的主要目的进行分阶段研究。中药药学分阶段研究应当体现质量源于设计理念,注重研究的整体性和系统性。

第三十七条  中药创新药应当根据处方药味组成、药味药性,借鉴用药经验,以满足临床需求为宗旨,在对药物生产工艺、理化性质、传统用药方式、生物学特性、剂型特点、临床用药的安全性、患者用药依从性等方面综合分析的基础上合理选择剂型和给药途径。能选择口服给药的不选择注射给药。

第三十八条  中药创新药的研制,应当根据药物特点、临床应用情况等获取的安全性信息,开展相应的非临床安全性试验。可根据不同注册分类、风险评估情况、开发进程开展相应的非临床安全性试验。

第三十九条  非临床安全性试验所用样品,应当采用中试或者中试以上规模的样品。申报临床试验时,应当提供资料说明非临床安全性试验用样品制备情况。临床试验用药品一般应当采用生产规模的样品。申报上市时,应当提供资料说明临床试验用药品的制备情况,包括试验药物和安慰剂。

第四十条  以下情形,应当开展必要的I期临床试验:

(一)处方含毒性药味;

(二)除处方含确有习用历史且被省级中药饮片炮制规范收载的中药饮片外,处方含无国家药品标准且不具有药品注册标准的中药饮片、提取物;

(三)非临床安全性试验结果出现明显毒性反应且提示对人体可能具有一定的安全风险;

(四)需获得人体药代数据以指导临床用药等的中药注册申请。


第五章  中药改良型新药


第四十一条  支持药品上市许可持有人(以下简称持有人)开展改良型新药的研究。改良型新药的研发应当遵循必要性、科学性、合理性的原则,明确改良目的。应当在已上市药品的基础上,基于对被改良药品的客观、科学、全面的认识,针对被改良中药存在的缺陷或者在临床应用过程中新发现的治疗特点和潜力进行研究。研制开发儿童用改良型新药时,应当符合儿童生长发育特征及用药习惯。

第四十二条  改变已上市中药剂型或者给药途径的改良型新药,应当具有临床应用优势和特点,如提高有效性、改善安全性、提高依从性等,或者在有效性、安全性不降低的前提下,促进环境保护、提升生产安全水平等。

第四十三条  改变已上市药品给药途径的注册申请,应当说明改变给药途径的合理性和必要性,开展相应的非临床研究,并围绕改良目的开展临床试验,证明改变给药途径的临床应用优势和特点。

第四十四条  改变已上市中药剂型的注册申请,应当结合临床治疗需求、药物理化性质及生物学性质等提供充分依据说明其科学合理性。申请人应当根据新剂型的具体情形开展相应的药学研究,必要时开展非临床有效性、安全性研究和临床试验。

对儿童用药、特殊人群(如吞咽困难者等)用药、某些因用法特殊而使用不便的已上市中药,通过改变剂型提高药物临床使用依从性,若对比研究显示改剂型后药用物质基础和药物吸收、利用无明显改变,且原剂型临床价值依据充分的,可不开展临床试验。

第四十五条  中药增加功能主治,除第二十三条和第四十六条规定的情形外,应当提供非临床有效性研究资料,循序开展II期临床试验及III期临床试验。

延长用药周期或者增加剂量者,应当提供非临床安全性研究资料。上市前已进行相关的非临床安全性研究且可支持其延长周期或者增加剂量的,可不进行新的非临床安全性试验。

申请人不持有已上市中药申请增加功能主治的,应当同时提出同名同方药的注册申请。

第四十六条  已上市中药申请增加功能主治,其人用经验证据支持相应临床定位的,可不提供非临床有效性试验资料。使用剂量和疗程不增加,且适用人群不变的,可不提供非临床安全性试验资料。

第四十七条  鼓励运用适合产品特点的新技术、新工艺改进已上市中药。已上市中药生产工艺或者辅料等的改变引起药用物质基础或者药物的吸收、利用明显改变的,应当以提高有效性或者改善安全性等为研究目的,开展相关的非临床有效性、安全性试验及II期临床试验、III期临床试验,按照改良型新药注册申报。


第六章  古代经典名方中药复方制剂


第四十八条  古代经典名方中药复方制剂处方中不含配伍禁忌或者药品标准中标有剧毒、大毒及经现代毒理学证明有毒性的药味,均应当采用传统工艺制备,采用传统给药途径,功能主治以中医术语表述。该类中药复方制剂的研制不需要开展非临床有效性研究和临床试验。药品批准文号给予专门格式。

第四十九条  古代经典名方中药复方制剂采用以专家意见为主的审评模式。由国医大师、院士、全国名中医为主的古代经典名方中药复方制剂专家审评委员会对该类制剂进行技术审评,并出具是否同意上市的技术审评意见。

第五十条  按古代经典名方目录管理的中药复方制剂申请上市,申请人应当开展相应的药学研究和非临床安全性研究。其处方组成、药材基原、药用部位、炮制规格、折算剂量、用法用量、功能主治等内容原则上应当与国家发布的古代经典名方关键信息一致。

第五十一条  其他来源于古代经典名方的中药复方制剂的注册申请,除提供相应的药学研究和非临床安全性试验资料外,还应当提供古代经典名方关键信息及其依据,并应当提供对中医临床实践进行的系统总结,说明其临床价值。对古代经典名方的加减化裁应当在中医药理论指导下进行。

第五十二条  鼓励申请人基于古代经典名方中药复方制剂的特点,在研发的关键阶段,就基准样品研究、非临床安全性研究、人用经验的规范收集整理及中医临床实践总结等重大问题与国家药品审评机构进行沟通交流。

第五十三条  古代经典名方中药复方制剂上市后,持有人应当开展药品上市后临床研究,不断充实完善临床有效性、安全性证据。持有人应当持续收集不良反应信息,及时修改完善说明书,对临床使用过程中发现的非预期不良反应及时开展非临床安全性研究。


第七章  同名同方药


第五十四条  同名同方药的研制应当避免低水平重复。申请人应当对用于对照且与研制药物同名同方的已上市中药(以下简称对照同名同方药)的临床价值进行评估。申请注册的同名同方药的安全性、有效性及质量可控性应当不低于对照同名同方药。

第五十五条  同名同方药的研制,应当与对照同名同方药在中药材、中药饮片、中间体、制剂等全过程质量控制方面进行比较研究。申请人根据对照同名同方药的有效性、安全性证据,以及同名同方药与对照同名同方药的工艺、辅料等比较结果,评估是否开展非临床安全性研究及临床试验。

第五十六条  申请人应当基于临床价值评估结果选择对照同名同方药。对照同名同方药应当具有有效性、安全性方面充分的证据,按照药品注册管理要求开展临床试验后批准上市的中药、现行版《中华人民共和国药典》收载的已上市中药以及获得过中药保护品种证书的已上市中药,一般可视作具有充分的有效性、安全性证据。

前款所称获得过中药保护证书的已上市中药,是指结束保护期的中药保护品种以及符合中药品种保护制度有关规定的其他中药保护品种。

第五十七条  申请注册的同名同方药与对照同名同方药需要通过临床试验进行比较的,至少需进行III期临床试验。提取的单一成份中药可通过生物等效性试验证明其与对照同名同方药的一致性。

第五十八条  有国家药品标准而无药品批准文号的品种,应当按照同名同方药提出注册申请。申请人应当根据其中医药理论和人用经验情况,开展必要的临床试验。

第五十九条  对照同名同方药有充分的有效性和安全性证据,同名同方药的工艺、辅料与对照同名同方药相同的,或者同名同方药的工艺、辅料变化经研究评估不引起药用物质基础或者药物吸收、利用明显改变的,一般无需开展非临床安全性研究和临床试验。


第八章  上市后变更


第六十条  已上市中药的变更应当遵循中药自身特点和规律,符合必要性、科学性、合理性的有关要求。持有人应当履行变更研究及其评估、变更管理的主体责任,全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。根据研究、评估和相关验证结果,确定已上市中药的变更管理类别,变更的实施应当按照规定经批准、备案后进行或者报告。持有人在上市后变更研究过程中可与相应药品监督管理部门及时开展沟通交流。

第六十一条  变更药品规格应当遵循与处方药味相对应的原则以及与适用人群、用法用量、装量规格相协调的原则。

对于已有同品种上市的,所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。

第六十二条  生产工艺及辅料等的变更不应当引起药用物质或者药物吸收、利用的明显改变。生产设备的选择应当符合生产工艺及品质保障的要求。

第六十三条  变更用法用量或者增加适用人群范围但不改变给药途径的,应当提供支持该项改变的非临床安全性研究资料,必要时应当进行临床试验。除符合第六十四条规定之情形外,变更用法用量或者增加适用人群范围需开展临床试验的,应当循序开展II期临床试验和III期临床试验。

已上市儿童用药【用法用量】中剂量不明确的,可根据儿童用药特点和人用经验情况,开展必要的临床试验,明确不同年龄段儿童用药的剂量和疗程。

第六十四条  已上市中药申请变更用法用量或者增加适用人群范围,功能主治不变且不改变给药途径,人用经验证据支持变更后的新用法用量或者新适用人群的用法用量的,可不开展II期临床试验,仅开展III期临床试验。

第六十五条  替代或者减去国家药品标准处方中的毒性药味或者处于濒危状态的药味,应当基于处方中药味组成及其功效,按照相关技术要求开展与原药品进行药学、非临床有效性和/或者非临床安全性的对比研究。替代或者减去处方中已明确毒性药味的,可与安慰剂对照开展III期临床试验。替代或者减去处方中处于濒危状态药味的,至少开展III期临床试验的比较研究。必要时,需同时变更药品通用名称。

第六十六条  中药复方制剂处方中所含按照新药批准的提取物由外购变更为自行提取的,申请人应当提供相应研究资料,包括但不限于自行研究获得的该提取物及该中药复方制剂的药学研究资料,提取物的非临床有效性和安全性对比研究资料,以及该中药复方制剂III期临床试验的对比研究资料。该提取物的质量标准应当附设于制剂标准后。

第六十七条  对主治或者适用人群范围进行删除的,应当说明删除该主治或者适用人群范围的合理性,一般不需开展临床试验。


第九章  中药注册标准


第六十八条  中药注册标准的研究、制定应当以实现中药质量的稳定可控为目标,根据产品特点建立反映中药整体质量的控制指标。尽可能反映产品的质量状况,并关注与中药有效性、安全性的关联。

第六十九条  支持运用新技术、新方法探索建立用于中药复方新药的中间体、制剂质量控制的指纹图谱或者特征图谱、生物效应检测等。中药注册标准中的含量测定等检测项目应当有合理的范围。

第七十条  根据产品特点及实际情况,持有人应当制定不低于中药注册标准的企业内控标准,并通过不断修订和完善其检验项目、方法、限度范围等,提高中药制剂质量。

第七十一条  药品上市后,应当积累生产数据,结合科学技术的发展,持续修订完善包括中药材、中药饮片、中间体和制剂等在内的完整的质量标准体系,以保证中药制剂质量稳定可控。


第十章  药品名称和说明书


第七十二条  中成药命名应当符合《中成药通用名称命名技术指导原则》的要求及国家有关规定。

第七十三条  中药处方中含毒性药味,或者含有其他已经现代毒理学证明具有毒性、易导致严重不良反应的中药饮片的,应当在该中药说明书【成份】项下标明处方中所含的毒性中药饮片名称,并在警示语中标明制剂中含有该中药饮片。

第七十四条  涉及辨证使用的中药新药说明书的【注意事项】应当包含,但不限于以下内容:

(一)因中医的证、病机、体质等因素需要慎用的情形,以及饮食、配伍等方面与药物有关的注意事项;

(二)如有药后调护,应当予以明确。

第七十五条  持有人应当加强对药品全生命周期的管理,加强对安全性风险的监测、评价和分析,应当参照相关技术指导原则及时对中药说明书【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】进行完善。

中药说明书【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】中任何一项在本规定施行之日起满3年后申请药品再注册时仍为“尚不明确”的,依法不予再注册。

第七十六条  古代经典名方中药复方制剂说明书中应当列明【处方来源】、【功能主治的理论依据】等项。

人用经验作为批准上市或者增加功能主治证据的中药新药,说明书中应当列入【中医临床实践】项。


第十一章  附  则


第七十七条  天然药物的药学质量控制可参照本规定执行。天然药物创新药在治疗作用确证阶段,应当至少采用一个III期临床试验的数据说明其有效性。其余均应当符合天然药物新药研究的有关要求。

第七十八条  申请进口的中药、天然药物,应当符合所在国或者地区按照药品管理的要求,同时应当符合境内中药、天然药物的安全性、有效性和质量可控性要求。注册申报资料按照创新药的要求提供。国家另有规定的,从其规定。

第七十九条  中药、天然药物注射剂的研制应当符合注射剂

研究的通用技术要求。应当根据现有治疗手段的可及性,通过充分的非临床研究说明给药途径选择的必要性和合理性。药物活性成份及作用机理应当明确,并应当开展全面的非临床有效性、安全性研究,循序开展I期临床试验、II期临床试验和III期临床试验。

中药、天然药物注射剂上市后,持有人应当开展药品上市后临床研究,不断充实完善临床有效性、安全性证据,应当持续收集不良反应信息,及时修改完善说明书,对临床使用过程中发现的非预期不良反应及时开展非临床安全性研究。持有人应当加强质量控制。 

第八十条  省级药品监督管理部门应当按年度向国家药品监督管理部门提交医疗机构中药制剂审批、备案情况的报告。国家药品监督管理部门根据省级药品监督管理部门提交的报告,将医疗机构中药制剂的审批、备案情况纳入药品审评年度报告。

第八十一条  本规定未涉及的药品注册管理的一般性要求按照《药品注册管理办法》执行。实施审批管理的中药材、中药饮片注册管理规定另行制定。

第八十二条  本规定自2023年7月1日起施行。原国家食品药品监督管理局《关于印发中药注册管理补充规定的通知》(国食药监注〔2008〕3号)同时废止。


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